■潰瘍性大腸炎と異なり、クローン病の外科的治療は根治が望めず姑息的であることから、内科的治療が主体となります。

■クローン病は主として若年者にみられ、口腔にはじまり肛門にいたるまでの消化管のどの部位にも炎症や潰瘍（粘膜が欠損すること）が起こりえますが、小腸の末端部が好発部位で、“非連続性”の病変が特徴です。それらの病変により腹痛や下痢、血便などが生じる病気です。別名で「限局性」と呼ばれているのは素人には違和感を感じますが、添付文書の記載もクローン病ではなく限局性腸炎です。

■潰瘍性大腸炎は１度で完治してしまうものもありますが、クローン病は再燃・再発を繰り返し慢性の経過をとります。完全な治癒は困難であり、症状が安定している時期（緩解）をいかに長く維持するかが重要となります。長い経過の間で手術をしなければならない場合も多く、手術率は発症後5年33.3％、10年で70.8％と報告されています。

■生活水準が高いほどこの病気にかかりやすいと言われており、また慢性の経過をたどるため患者の病気に対する知識レベルは相当高いことが多いようです。したがって薬剤師も相当の知識をもって対応しないと患者の信頼を得ることは難しくなります。

■いつ通り、クローン病に使用する薬剤を薬効別に整理してみましょう。

薬効分類	薬剤名
成分栄養療法	エレンタール
５-ＡＳＡ製剤	サラゾピリン（錠）ペンタサ（錠・注腸）
ステロイド	プレドニン（錠・散・注射）プレドネマ（注腸）ステロネマ（注腸）
	フラジール[保険適応外]
免疫抑制剤	イムラン（錠）[ずっと適応外使用されてきたものが、2006年からクローン病に認可] ロイケリン（散）[保険適応外]
生物学的製剤	レミケード（注射）

■クローン病を完治させる治療法は現時点では存在しないため、緩解状態を維持することが治療の目標となります。通常緩解期になっても、2－3年は維持療法として治療を続けるのが原則です。しかし中止したとたんに再発する例もあります。現在のところ、明確な中止の基準はありません。下の図は、厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班によるクローン病治療指針改定（案）です。

出典
飯田三雄．クローン病治療指針案（2007）(厚生労働科学研究費補助金難治性疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成18年度研究報告書) pp27、2007．

成分栄養療法
・腸管の安静、食事抗原の排除、栄養状態の改善を目的に実施する。・緩解導入、緩解維持にも有用。
・副作用がほとんどないことから、日本では厚生労働省研究班の治療指針でも栄養療法をクローン病に対する第一選択にしている。なお、潰瘍性大腸炎では薬物療法が主体であり、栄養療法の有効性は認められていない。唯一の副作用はQOLの低下。
・栄養療法の有効性を甘く見がちであるが、ステロイドと同等以上の炎症抑制効果を有することが確認されている。
・腸閉塞や大量出血などを呈している症例にはTPNの適応となる。
・通常、輸液による栄養管理は腸管に狭窄や瘻孔があって経腸的な栄養管理ができない場合に行われる。輸液を行うと、腸管の中をまったく食物が通過しないため、完全に安静が保たれて病変は改善される。しかし、あまり長期間施行すると、腸粘膜の萎縮が起きてしまいます。病変部位が改善されて経腸栄養が可能になったら、速やかに成分栄養法に移行するのが望ましい。
・小腸型では特に栄養療法が有効であるが、大腸型ではステロイドなどの薬物療法の併用が必要になる事が多い。

・成分栄養剤は独特のアミノ酸臭を有し飲用に不向きであるので、経口投与が無理な場合は経鼻チューブを用いた経管法にて投与する方法もある。
（参考１）「半消化態栄養剤」ラコール、エンシュアリキッドについて・人が食物を栄養として体内に吸収するとき、消化酵素を分泌して食物をアミノ酸に変えて吸収する。食物によって吸収されやすいものとされにくい物があり、脂肪などは特に時間がかかる。それでは、初めからアミノ酸に変化させているものを摂りましょう、と、「成分栄養剤」エレンタールができた。成分栄養剤エレンタールは９９％以上体内に吸収され、脂質はほとんどない。
・これに比して、ラコールやエンシュアは、アミノ酸に変わりやすい状態の製品である。アミノ酸に変わりやすい状態で腸に届くので消化器の負担が少ない。しかし、体内に吸収されるには消化酵素を必要とし、成分栄養剤に対して、「半消化態栄養剤」と区別されている。エンシュアやラコールは脂質を結構含んでいるので、クローン病や膵炎患者には、エレンタールより向いていないとされている。脂質は、エレンタール＜ラコール＜エンシュアとなっている。
（参考２）
・同じような製品に、肝硬変患者用としてアミノレバンなどがある。（→BCAA製剤）
膵炎やクローン病には、消化酵素を要しなく脂質の低いエレンタールが適応です。
・エレンタールの場合は、１袋で３００カロリー。１日6袋摂取すれば、これで1800カロリーとなる。しかし、エレンタールだけで生活しろというのは患者のQOLを低下させうることにつながるため、3食のうち1回はエレンタールで、などとできるところで妥協するやり方がある。
・本処方は28日分の処方であり、エレンタールは1日1袋で処方されておりカロリーから考えると食事も併用していると考えられる。

5ASA（5アミノサリチル酸）製剤

薬物療法のポイント①　
５ASA製剤（経口剤／坐剤／注腸剤）の分布と、適応

①経口製剤
ペンタサ　→小腸～大腸
サラゾピリン　→大腸
S状結腸～直腸はサラゾピリンの方が到達しやすい

②非経口製剤
坐剤　→直腸
注腸剤　→直腸～S状結腸

剤型による薬剤の分布
・適切な剤型を選択は、病変の広がりに応じて、病変部位に集中的に薬剤を送達させ
ることを可能とする。注腸剤をS状結腸まで充分到達させるためには体位変換が必要になります。

・注調製剤の使用方法
事前に排便を済ませ、左横向きに寝てゆっくり直腸内に注入します。その後腹這いに体位変換すると、直腸内の薬液が口側の大腸へ移行します。左横向きに戻り、さらに仰向けになります。体位変換を繰り返しても構いませんが、注腸製剤の薬液（60ML～100ML）では、大腸の下半分が到達範囲の限界とされています。各体位で1分ほど静止するそうです。
・薬液を全量入れるとすぐに排出してしまう場合は、無理せず注入できる量から開始する。次第に炎症がおさまっていき慣れてくると全量注入できるようになります。
（おまけ）当直、日直のときに注腸剤の使い方を聞かれることはほとんどありませんが、点耳液の使い方はよく聞かれますのでこの機会に確認しておくといいでしょう。
・サラゾピリン坐剤、リンデロン坐剤は潰瘍性大腸炎のみに適応があり、クローン病には適応がない。
・ステロネマ注腸、プレドネマ注腸の適応は「限局性腸炎」「潰瘍性大腸炎」だが、ペンタサ注腸の適応は「潰瘍性大腸炎」のみ
・ペンタサ注腸（適応はUCのみ）とステロイド注腸の効果を比較した場合、どちらが強いのか？一般的にはステロイドと考えるのが不通だろう。しかし、実施の効果の強さは感覚的な捉え方とは逆で、メサラジン注腸の方がステロイドより有効性が高いことがメタアナリシスで実証されている。メサラジン注腸で効果がない潰瘍性大腸炎(UC)に対し、ステロイド坐剤やステロイド注腸を順次選択する。

・サラゾピリン錠とペンタサ錠の違い

サラゾピリン錠

ペンタサ錠

大腸の細菌により分解され、５ASA（有効成分）とスルファピリジン（副作用の原因）になる。

よって、小腸型には効果があまり期待できないため大腸型のみに使用。

薬効成分である５ASAをエチルセルロースでコーティングした製剤。小腸から大腸にかけて緩徐に薬物が放出されるため、小腸・小腸大腸型・大腸型のいずれにも有効。

・サラゾピリンは精子がへることが報告されているので、子供を作ることを計画しているならペンタサへ変更する。
・（おまけ）リウマチに適応をとっている、５ASA製剤は「アザルフィジンEN」。成分は同じだけれど商品名が違う薬剤を整理しておくとよいでしょう。なお、適応は違うことに注意。
（例）セルシン＝ダイアップ、レキソタン＝セニランなど

ステロイド
・栄養療法と５-ＡＳＡ製剤の併用で緩解導入ができない症例、または栄養療法を好まない症例にステロイドを使用。
・栄養療法が効きにくい大腸病変主体の症例、特に重症例には早期からステロイドの使用を考慮すべきである。・ステロイドは粘膜治癒率効果が比較的弱いことが問題点とされている。
・ステロイドには緩解維持効果はないとされており、緩解維持期には使用しないことを原則とする。

テキストボックス: 薬物療法のポイント②　
薬効別にみた緩解導入・緩解維持における効果
（病気に応じた薬剤選択）

緩解導入緩解維持
成分栄養療法 ○　※１ ○
５ASA製剤 ○（小さい○） ○？　※２
ステロイド ◎ ×
免疫抑制剤 ○（小さい○） ◎
レミケード ◎ ○
※１　成分栄養療法が有効なのは小腸病変。
※２　５ASA製剤の緩解維持効果については否定的な報告もある。ただ５ASAに取って代わる薬剤がないため、多くの患者で緩解維持に使用されている。

免疫抑制剤
イムラン（錠）1錠―2錠　分1
ロイケリン（散）[保険適応外] 　30－50mg　分1
（ロイケリンはオフラベル使用なので、投与量を覚えておかないと処方監査ができません）
・CDはUCとは異なり、活動期の緩解導入目的で用いる即効性のある免疫抑制剤はなく、現在その役割は抗TNF－α抗体　レミケードに委ねられている。大変不思議に感じるのですがロイケリンやイムランの効果発現には3～4ヶ月を要します。
・ＣＤの“緩解導入”療法で免疫抑制剤の適応となるのは、標準的なステロイド治療を行っても治療に難渋する症例であり、以下の２つが考えられる。
①ステロイドの適正な投与（通常、プレドニン40-60mg/日）にもかかわらず１～2週間以内に明らかな改善を認めない症例
②ステロイドが有効だが、減量すると再燃を繰り返しステロイドからの離脱が困難な症例
・クローン病のろう孔（痔ろうを含む）は、免疫抑制剤（6-MP/AZA）またはレミケードの適応となる。
・イムランは体の中でロイケリンの成分に変わり、最終的にこのロイケリンがさらに様々な酵素によって分解され、分解された有効成分が炎症をおさえると考えられています。したがってイムランとロイケリンはほぼ同じ薬剤とですが、イムランで副作用がでるのにロイケリンで効果が出る場合、またその逆の場合もあります。
・白人に比較し東洋人では6MPの分解酵素であるTPMT（チオプリンメチルトランスフェラーゼ）活性が低いことが知られている。
・このほか、クローン病治療に比較的多く使用される免疫抑制剤としては、シクロスポリン（商品名：ネオーラル、サンディミュン）があります。
・XO（キサンチンオキシダーゼ）は小腸・肝臓に存在し、主として肝臓で６MPを代謝する。XO阻害薬であるザイロリックが併用されているときは、６MP/AZAの投与量を1/３～1/４に減量するようこれらすべての薬剤の添付文書に記載がある。

フラジール
・メトロニダゾール（商品名：フラジールほか）は、人体寄生虫の一種であるトリコモナスによる感染症に適応を持つ抗寄生虫剤ですが、免疫系にも何らかの作用をもたらすものと考えられています。したがって、同剤は抗菌作用に加え、免疫調節作用を期待して、クローン病治療に用いられている（保険適応外）。
・処方例　フラジール（250MG）　3T 3X
（副作用のため2T 2Xなどに減量することもある）
・肛門部病変に対しては、同剤が特に有用であることが報告されている。なお、ＵＣで肛門病変が出現することは稀である。
・メトロニダゾールには約５０％の症例に中枢神経系障害や末梢神経障害などの副作用が見られると報告されている。白血球減少にも注意する。
（まとめ）年1回くらいの頻度でアメーバ赤痢、アメーバ性肝膿瘍に対し使用されている処方に出会います。赤痢アメーバ（entamoeba histolytica）は、アメーバ赤痢を引き起こす根足虫類（class Rizopoda）に属する原虫です。フラジールの臨床用途は、適応内使用としてトリコモナス症、ピロリの除菌のほかに、適応外使用としてこれまでの整理をすると①消化管殺菌（フラジールは嫌気性菌に対して強い殺菌作用があるため）、②クローン病、③アメーバ赤痢、アメーバ性肝膿瘍となります。
■レミケードのＣＤに対する適応（添付文書より）
効能又は効果
**次のいずれかの状態を示すクローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
　　　　中等度から重度の活動期にある患者
　　　　外瘻を有する患者
効能又は効果に関連する使用上の注意
＜クローン病＞
**栄養療法、他の薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと。
なお、緩解維持投与は漫然と行わず経過を観察しながら行うこと。また本剤を初回投与後、2週、6週と投与しても効果が認められない場合には、さらに継続投与を行っても効果がない可能性があり、他の治療法を考慮すること。

「クローン病患者では、本剤の治療を行う前に、既存治療薬の使用を十分勘案すること。」となっているが、今後の臨床試験の結果次第では、その位置づけがより積極的に早期の治療に用いられるようになる可能性がある。

■上記薬剤のほか対症的に下記薬剤もよく処方される

止痢薬	アドソルビンタンナルビンフェロベリンＡロペミン
整腸薬	ビオフェルミン、－R ラックビーミヤＢＭ
鎮痙薬	チアトンセスデントランコロン
消化酵素剤	７EPなど
微量元素	硫酸亜鉛（散）セレン（注）

整腸剤
・ラックビーはビフィズス菌製剤。
・腸管内で乳酸・酢酸を生成し、腸内pHを低下させ、有害物質を生産する細菌の発育を阻止し、腸内細菌叢のバランスを是正するといわれる。下痢傾向のある患者に止り剤として使用されることが多い。
・このほかビオフェルミン、ミヤBMが処方されたり、これらが併用されたりします。

（TOPICS）
ビオフェルミンRは抗生剤に耐性の乳酸菌製剤だが、ニューキノロンには耐性を持たなく、併用しても効果は期待できないとされている。添付文書上での適応でもありません。しかし、毎日のようにNQとビオフェルミンRの併用処方が出ているのが現状です。二剤の服用間隔を空けることも考えられますが、どの程度の時間を空ければよいのか科学的な根拠はありません。

微量元素
亜鉛
・クローン病では各種栄養素の吸収不良を伴うため、低アルブミン血症や低亜鉛血症が現れることが多く、亜鉛が欠乏すると味覚障害に加え皮膚病変や口内炎が出現しやすなり、亜鉛は細胞性免疫能にも関与しているといわれているため、これらの理由から、クローン病患者さんには亜鉛を持続的に投与することがあります。
・医薬品がないため試薬で調剤します。投与量の目安は０．３ｇ　３Xが多いようです。
・ステロイドなどの粘膜障害予防を兼ねて、亜鉛の含量が豊富なプロマックを処方することも考えられます。

セレン
・市販されていないため試薬から調製した院内製剤でまかなう

処方解析
クローン病の緩解維持期における処方である。

薬物療法
・ペンタサ、イムラン、ラックビーNを中心に、
下痢症状に対しラックビーN、ロペミン、チアトン、エリスパンを使用。
・ラックビーN、ロペミン、チアトンまでで症状がおさまらず、エリスパンを追加したのか。
エリスパンは下痢に対し最初から処方される薬剤ではないはず。
エリスパンは抗不安薬であるが、神経性が原因の異常な腸管運動を抑える作用が期待できる。腸管の過活動が原因の腹痛・下痢症状が強いのか？
・数ある抗不安薬の中からエリスパンを選んだ理由はわかりません。
・神経性の下痢に対し、止痢剤のほかに抗不安薬、抗うつ薬が処方されることがあります。
・例えば別の疾患ですが過敏性腸症候群に対し、まず便の水分を調節するようなもの（ポリフル）や、腸の動きを調節するもの（セレキノン）が使われ、それでも効果が弱い場合は腸の動きを強く抑えるもの（ロペミンやトランコロンなど）が使われます。
それでも改善しない場合は、抗不安薬や抗うつ剤も使用される、といった具合です。

成分栄養療法
・エレンタールが処方されているが、カロリー量から考えて、食事と併用しQOLに配慮していると思われます。フレーバーが全種類処方されているのは、経口で服用しており飽きないようにしていると思います。

その他
テルネリンは肩こりなどCDとは関係のない症状で処方されていると思われます。
ガスターの処方意図ははっきりしません。CD治療薬による胃腸障害の頻度は、それほど高くないと考えます。単に「胃がむかむかするから何かお薬を出してください」と患者が言ったのかもしれません。ガスターって、粘膜防御因子剤を差し置いて結構簡単に処方されます。神経性胃炎かもしれません。患者の病歴を見たところ胃潰瘍の既往がありましたので維持療法のガスターと考えます。なお、CDの患者に対し胃酸を抑えることで小腸への刺激を抑える、みたいな説明をされた本は見たことありません。

＜処方されているCD治療薬の主な副作用＞
ペンタサ：肝機能障害、発熱、下痢
（サラゾピリン：発熱、発疹、頭痛、肝障害、精子減少症）
イムラン/ロイケリン：骨髄抑制、脱毛、膵炎、肝障害

作成日　２００８．１１．２5