今回は成人喘息の処方です。今まで薬物療法について理解しにくい部分（＝ピットフォール）に焦点をあてて説明をしてきました。今回は理解しやすい領域であり敢えて取り上げるテーマではないかもしれません。すべて理解できているか”確認”しながら読んでください。
ポイント１
ガイドラインに沿った重症度分類、およびステップ別の薬剤選択について理解する
慢性期治療の基本は、2006年に3年ぶりに日本アレルギー学会から改訂/発表された診療ガイドライン（JGL2006）のステップ分類に準じて治療計画を立てます。成人喘息での大きな変更点は、ステップ2（軽症持続型：症状の出現頻度が週1回以上）の長期管理において、ステロイド薬が唯一吸入の第1選択薬となり、他剤と明確に区別されたことです。従来のガイドライン（JGL2003）では、ステップ2の第1選択薬として吸入ステロイド薬を強調しながらも、「あるいは下記のいずれか連用、もしくは併用」として、テオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン拮抗薬、DSCG（クロモグリク酸ナトリウム＝インタール）を列挙しており、優先順位が必ずしも明確ではありませんでした。このため、長期管理薬として最も重要な吸入ステロイド薬が投与されない患者が少なくなかったようです。改訂後のJGL2006では、ステップ2の第1選択薬として吸入ステロイド薬を挙げた上で、同薬でコントロール不十分な場合のみ、テオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン拮抗薬、長時間作用性β2刺激薬のいずれか1剤を併用するとしました。この変更により、ステップ2の患者に対しては、漏れなく吸入ステロイド薬を使用するよう推奨されたことになります。一方、DSCGは抗アレルギー薬と同様に「併用可」とするにとどまり、位置付けが後退しました。
このほか、重症度分類において、現在の治療内容を加味した判定基準が新たに採用されたほか、発作強度の分類をGINA（Global Initiative for Asthma：喘息管理の国際指針）の基準に統一するなどの変更が加えられています。
ポイント２
抗喘息薬はコントローラーとリリーバーに分けて考える
長期管理薬（コントローラー）と、急性発作の治療に用いる発作治療薬（リリーバー）に分けることができる。
| 種類 | |
| 長期管理薬 (コントローラー) |
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| 発作治療薬 (リリーバー) |
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■ステロイド薬
慢性の気道炎症が基本の病態である喘息に対し、吸入ステロイドは長期管理の基本薬です。
（補足）COPD治療の基本は気管支拡張薬の定期吸入で、COPDではステロイドは効果があまり期待できませんが、重症例では吸入ステロイドの併用で急性憎悪の頻度を減らすことができるとされています。喘息に対する気管支拡張作用はβ2刺激薬＞抗コリン薬ですが、COPDでは気道収縮が迷走神経から遊離されるAChにより引き起こされているため抗コリン薬が第一選択されます。
剤型は吸入、経口、注射薬があるが、コントローラーとして使う場合は、全身への副作用を回避するために吸入薬が使用されます。
速効性はありません！効果発現まで数時間かかるようです。ゆっくり、長く効く。というのが喘息に対する内服／注射ステロイドの有効性に関する僕のイメージです。
作用発現時間の遅さの理由について書かれた本はあまり見ないのですが、多分、ステロイドは吸収されあと細胞内に入り、核内に移行しDNAに結合して作用を発現するといった、いくつもの段階を経て薬効を示すため時間がかかるのだと思います。β受容体に結合して直接気管支平滑筋を広げる薬物とは違うということです。
また、ステロイドの注射薬と経口薬には作用発現時間の差がなく、同じ投与量で同じ効果が期待できることが特徴です。ステロイドは難溶性のため注射薬は抱合型の化合物になっています。遊離型に水解される必要があり、効果発現までにかなりの時間を有します。一方、経口薬は遊離型であり、吸収も早く、ほぼ100%吸収されます。以上から、効果発現時間時間の差が無く、同じ投与量で同じ効果が期待できるということです。
経口ステロイドは、どのような場面で、どのような使われ方(＝用法・用量）で使用されるのでしょうか？以下に診療ガイドライン（JGL2006）の記載を引用しました。
■高度症状（大発作）あるいは中等度症状の持続
初期治療後の継続治療で，プレドニゾロン0.5mg/kg（20－30mg/日）を目安に朝1回の投与とし，軽快とともに原則として7-14日で中止，あるいは今回の発作のエピソード以前の常用量まで減量する。症状軽快後は，経口ステロイドの投与量を漸減する利点はなく，そのまま中止してよいという報告もある。
■ステップ４：重症持続型喘息
経口ステロイド薬：初診時にステップ４に該当する場合，喘息憎悪でステップアップする場合，あるいは吸入ステロイド薬（高用量）でコントロールが不十分な場合などでは短時間作用性経口ステロイド薬（プレドニゾロン0.5mg/kg前後または同等量）を短期間（通常１週間以内）投与する。その後，高用量ステロイド
薬で維持するが，コントロール不十分で経口ステロイド薬連用が必要な場合は，短時間作用薬を用いて維持量が最少量になるように，１日１回ないし隔日に投与する。長期間投与していた経口ステロイド薬から高用量の吸入ステロイド薬へと切り替える場合には副腎不全に注意する。
■難治性喘息
重症喘息の治療に短時間作用性経口ステロイド薬（プレドニゾロン１０mg/日以上またはその換算量）を使用する。経口ステロイド薬は１日１回朝の投与を原則とするが，１日２回のほうが症状をコントロールしやすい場合には朝，夕の分割投与でもよいが，できるだけ短期間にする。プレドニゾロン１０mg/日以上を要する場合には他のステロイド薬への変更や免疫抑制薬の併用を考慮する場合がある。
ポイント３
吸入薬のデバイスの種類とそれぞれの長所・短所を理解し、患者に合わせた薬剤を選択できるようにする
吸入療法は喘息やCOPDの治療の根幹であるにもかかわらず、吸入手技の優劣で効果に大きな差が出ます。吸入指導は薬剤師が比較的楽に介入できる領域です。吸入器（デバイス）は2種類開発されています。デバイスの種類とそれぞれの長所・短所を理解し、患者に合わせた薬剤を選択することが大切です。
| 使用できる回数 | エアゾール （定量加圧式噴霧器） pressurised ｍｅｔｅｒｄdose ｉｎｈａｌｅｒ （ｐＭＤＩ） |
ドライパウダー dry powderinhaler (DPI) |
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| フルタイド100 ディスカス |
60PUFF／個 | ● | |
| キュバール100 エアゾール |
100PUFF／本 | ● | |
| パルミコート200 タービュヘイラー |
56PUFF／本 | ● | |
| オルベスコ200μg インヘラー |
56吸入用 | ● |
| エアゾール （定量加圧式噴霧器） pressurised ｍｅｔｅｒｄdose ｉｎｈａｌｅｒ （ｐＭＤＩ） |
ドライパウダー dry powderinhaler (DPI) |
| 呼気のタイミングに合わせて噴霧する必要があり、高齢者や幼児では難易度が高いと言われているため、スペーサーを使用することがある。 | 自分の呼気で吸い込むだけで、呼気のタイミングを合わせる必要はない |
| 薬剤の付着による声枯れや口腔内副作用は多い傾向がある | |
| 一定以上の吸気速度と吸気量が必要 |
吸気速度のチェックは、機器を用いても可能ですが、大まかな目安として「蕎麦がすすれる」とDPIが使えると言われています。エアゾール製剤をゆっくり吸うのは、ゆっくり吸い込んだほうが気管支深部への薬剤到達率が高いためです。DPI製剤を早く吸うのは、ドライパウダーを吸気により分散させるためです。
■吸入ステロイド薬のステップ別の推奨量
下の表は、各吸入ステロイドの保険で承認されている最高用量をステップ４の最高用量とし、その半分をステップ３の最高用量、さらにその半分をステップ２の最高用量としたものです。使用量は経過によって増やしたり、減らしたりしますが、最初に多く使用して、経過によってだんだん減らしていく方法（ステップダウン）が最も効果的とされています。
その場合、症状やピークフロー値を参考にしながら、少なくとも3ヶ月以上の安定を確かめて減らすのが原則です。したがって、患者さんが自分の判断で減らしたりするのは好ましいことではありません。現時点では減量開始条件・減量方法・減量期間・吸入療法の中止の可否などについての結論は出されていません。
| ステップ１ （最低用量） |
ステップ２ （低用量） |
ステップ３ （中用量） |
ステップ４ （高用量） |
|
| フルタイド100 ディスカス １吸入 |
100 μg／日 |
100～200 μg／日 |
200～400 μg／日 |
400～800 μg／日 |
| キュバール100 エアゾール 1吸入 |
100 μg／日 |
100～200 μg／日 |
200～400 μg／日 |
400～800 μg／日 |
| パルミコート200 タービュヘイラー 1吸入 |
200 μg／日 |
200～400 μg／日 |
400～800 μg／日 |
800～1600 μg／日 |
ポイント４
気管支拡張薬を①薬効分類 ②即効性の有無 ③作用時間 で分類し、
コントローラーとリリーバーに分けて整理する
| 薬効分類 | 薬剤名 | 即効性 | 作用時間 | 喘息 | COPD |
| β2刺激薬 | サルタノールインヘラー メプチンエアー |
有 | 短～中時間 | ● （発作時） |
● （症状悪化時） |
| セレベント50ディスカス | なし | 長時間 | ● （維持治療） |
● （維持治療） |
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| ホクナリンテープ 0.5mg、2mg |
なし | 長時間 | ● （維持治療） |
● （維持治療） |
|
| 抗コリン薬 | テルシガンエロゾル | やや有 （5分？） |
中時間 | ● （発作時） |
● （維持治療） |
| スピリーバ 18μg x7 ／枚 |
なし | 長時間 | なし | ● （維持治療） |
気管支拡張作用の強さは、β2刺激薬＞抗コリン薬
「ポケット医薬品集」では、
β刺激薬・キサンチン類は収縮した気道を拡げる。
抗コリン薬は拡がった気道の収縮を防ぐ。炎症抑制作用もある。
と書かれています。
診療ガイドライン（JGL2006）によれば、抗コリン薬（吸入）の出番は、中等度の発作に「抗コリン薬吸入考慮」とやや弱い表現で書かれており、このほかでは出てきません。しかし、抗コリン薬はCOPDの治療薬としてのイメージが強いのですが、発作（中等度）においてβ2刺激薬の効果が不十分なときに、ネオフィリン注の点滴よりも抗コリン薬の吸入がGINAのガイドラインでは推奨されています。
【複数の吸入薬が処方された場合の使用順番に関する補足】
「短時間」作用型のβ2刺激薬は先に吸入し、気管支を広げておいてステロイドを吸入するといい、とされているのは1年目の薬剤師でも知ってると思います。
セレベントは即効性が無く最大効果発現時間が約1.5時間と長いため、また、常に気管支が拡張した状態になっているので、先に使用しても、後に吸入する薬剤の吸入効率をあげることにはならないと思わます。
ポイント５
喘息治療薬を 炎症を抑える薬 と 気管支を広げる薬の2つに分けて考える
・成人の喘息の長期管理において、ステロイドはガイドライン上で第一選択薬として位置づけが明確でありますが、その他のテオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、長時間作用性β2刺激薬（吸入／貼付／経口）は「各症例に基づいて、担当医が決定する」と記載されており、それらの使い分けについては序列化による明示はされてません。
・抗炎症作用を狙うときは、まずLT受容体拮抗薬を上乗せします。それでもダメなときは他の抗アレルギー薬を追加すると思われます。テオフィリンにも抗炎症作用が少しあるとされていますが、抗炎症作用を狙ってテオフィリンを投与することはないと思われ、あくまで付加的作用と思われます。
・気管管支拡張作用を狙うときには、テオフィリン徐放製剤、β2刺激薬（吸入／貼付／経口）、抗コリン薬（吸入）がありますが、抗コリン薬は中等度の発作時に使用することが主でありますので成人の喘息の長期管理について使用する薬剤ではありません。
・では、残ったテオフィリン徐放製剤とβ2刺激薬はどのように使い分けるのでしょうか？明確に示されていませんが、まずはテオフィリンで様子をみてダメならβ2刺激薬を追加、あるいは最初からテオフィリン＋β2刺激薬の併用でいくような印象をもっています。
処方解析
アドエアに含まれるステロイドを喘息治療の軸にしています。
ステロイドの他には、テオフィリン製剤（ユニコン）とロイコトリエン受容体拮抗薬（シングレア）と長時間作用性β2刺激薬（アドエア）の3剤が処方されていることから、長期管理下にある重症の患者と推測されます。
■アドエア（フルチカゾン）
アドエアに含まれるステロイドはフルチカゾンで、フルタイドと同一です。アドエア500ディスカスの「500」は、1吸入でフルチカゾンプロピオン酸エステルとして500μg（およびサルメテロールとして50μg）を吸入できることを示しています。それを1日2回だとフルチカゾン1000μgになり、ステロイドの量としては最高用量です。
■ユニコン
ポイント６
1日1回の薬は、いつ服用するのが一番効果を発揮するのか考える
添付文章上の用法は「夕食後服用」です。これは時間薬理学の考えに基づいて設定されています。
呼吸機能には日内リズムがあり、明け方に最も低下することが知られています。本剤のCmaxの到達時間が投与後8～12時間後であり、この時間帯に薬剤が効くように「夕食後服用」となりました。しかし、例えば喘息苦が日中に起きるような方に対しては、朝食後服用でも良いのです。今回の処方だけでは患者の発作の頻発時間帯に合わせて就寝前にしたか、あるいは患者が飲み忘れないように配慮して就寝前にしたかは不明です。
ポイント７
テオフィリン製剤の血中濃度を変動させる因子と”その程度”を知る
テオフィリン製剤は治療域が狭い薬剤です。テオフィリンは血中濃度と副作用が比較的きれいに相関していることが知られています。
悪心・嘔吐、頭痛、不眠は、血中濃度とは関係なく、投与開始後間もない頃から現れることがあります。多くの場合、このような症状は投与を継続することで消失することも覚えておくといいでしょう。
テオフィリンの血中濃度を変動させる因子と中毒域での副作用を整理しましょう。添付文書の「併用注意」を気にしすぎると時に薬物療法ができなくなります。相互作用あり・なしでとどまらず、どの程度の影響があることが予測されるのかも添付文書から離れて普段から学習していることが必要です。併用によってテオフィリン血中濃度が2倍以上になる薬剤と、テオフィリンクリアランスが30%以上変動すると報告されている薬剤についてまとめてみました。
【テオフィリンの血中濃度を上昇させる】
テオフィリンはCYP1A2で代謝されるため、CYP1A2阻害薬はテオフィリンの血中濃度を上昇させる。
CYP1A2阻害薬・・・メキシチール、ルボックス、オゼックス、シプロキサン、アンカロン、パナルジン、ゾビラックス（ビクロックス）
| 併用薬剤 | 血中濃度変化倍率 | 平均ＣＬ変化率 （％） |
|
| 血中濃度を上昇させる薬剤 | アンカロン | 2.08 | |
| メキシチール | 1.86 | -36.4 | |
| シプロキサン | 2.47 | ||
| オゼックス | 1.23 | -34.8 | |
| パナルジン | -36.8 | ||
| ルボックス | 2.67 | -38.1 | |
| ゾビラックス ビクロックス |
1.35 | -31 |
【テオフィリンの血濃度を低下させる】
・喫煙
テオフィリンはCYP1A2で代謝されますが、喫煙者ではCYP1A2が誘導され、非喫煙者に比べおよそ40%～60%クリアランスが高くなり、テオフィリンの血中濃度が低下することが知られています。
具体的には、半減期を非喫煙者が7時間なのに対し、喫煙者は4時間まで短縮するという報告があります。 喫煙者が禁煙後、非喫煙レベルへ回復するのに3～24ヶ月かかるという大きな個人差があるのも特徴です。
・CYP1A2誘導薬・・・リファンピシン、フェノバール、アレビアチン、テグレトール
CYP1A2を誘導し、テオフィリンの血中濃度を低下させる
| 併用薬剤 | 血中濃度変化倍率 | 平均ＣＬ変化率 （％） |
|
| 血中濃度を低下させる薬剤 | リファジン | 45 | |
| フェノバール | 34 | ||
| アレビアチン | 72.8 | ||
| テグレトール | 47.6 |
このほか、テオフィリン製剤に関して知っておくといい内容を①～⑦にまとめてみましたので、確認してください。
①テオフィリン製剤とザイロリック
テオフィリンの副作用に高尿酸血症があります。
臨床的には痛風発作まで至った報告は少ない。
成人男性に圧倒的に多い通常の高尿酸血症と異なり、小児や女性にも起こりうる。
尿酸産生の更新が原因と考えられていることからアロプリノールを処方するのが一般的。
ザイロリックはXOを阻害するため、XOで代謝されるテオフィリンのクリアランスは平均約25％低下すると言われている。
ザイロリックを追加する場合は、テオフィリンの減量が必要になることがある。
（補足）医療現場では副作用と考えられる事象が起こると、その原因となる可能性の高い薬剤について薬剤師に対し意見を求められることが多々あります。「ポケット医薬品集」で尿酸産生を更新させる薬剤と尿酸排泄を抑制する薬剤について確認をしておきましょう。
②吸入薬の添加物：エタノール
口の中がピリッときたら添加物のエタノールが原因と考えられます。なお、当院で採用されているエアゾール製剤はすべて添加物としてエタノールが含まれています。
エタノールを含む吸入薬・・・キュバールエアゾール、オルベスコインヘラー
エタノールを含まない吸入薬・・・フルタイドディスカス、パルミコートタービュヘイラー
③テオフィリンとマクロライドが併用される処方
・テオフィリンは主にCYP1A2で代謝されるが、CYP3A4も関与しています。MCはCYP3A4の阻害剤として有名ですが、テオフィリンと併用するとテオフィリンの血中濃度を上昇させます。
| 併用薬剤 | 血中濃度変化倍率 | 平均ＣＬ変化率 （％） |
| エリスロシン | 1.29 | -27.7 |
| クラリス | NS （＝有意差なし） |
|
| ルリッド | 1.44 |
・テオフィリンとマクロライドが併用される処方の代表的疾患に「びまん性汎細気管支炎」が挙げられます。80％以上の患者さんで慢性副鼻腔炎（蓄膿症）の合併がみられます。特に痰の量が多いのが特徴です。
・マクロライドの投与量は半分程度です。びまん性汎細気管支炎(DPB)のほか、慢性気管支炎、感染型の喘息、さらに耳鼻科領域においては慢性副鼻腔炎や滲出性中耳炎の治療にもしばしば応用されます。効果発現まで通常１～3ヶ月かかるといわれており、呼吸器系では通常の半量程度を６ヶ月から数年に渡り継続し、耳鼻科領域においては更に少量を数ヶ月間服用するのが一般的と言われています。
・この場合、マクロライドの処方目的は直接の抗菌作用ではなく、他の薬剤ではなかなか抑えることの難しいDPBの炎症を抑えることと言われています。その作用機序はよく分かっていません。
・マクロライド長期少量投与療法中に気道感染を起こした場合、マクロライドの投与を継続したままで新たな抗生物質が併用されることがあります。抗生物質の種類としては市中肺炎に広く使われているセフェムが使用されることもありますが、持続感染した緑膿菌の増殖が急性憎悪の原因となっていることも多いため、緑膿菌にも抗菌活性のあるニューキノロンが選択されることが多い。
抗生剤の併用するパターンは少ないため、経験の浅い薬剤師にとって理解しにくい部分の一つと思いますので、喘息の話とは少しズレますがこの機会に紹介しておきます。
④喘息患者の目のかすみ
“白内障”の疑いあり。ステロイドの吸入でも起こることをここで確認してください。
⑤胃食道逆流症（GERD）
・胃食道逆流症は胃酸が食道内に逆流することによって、胸やけなど様々な症状を起こします。喘息患者では、半数以上で胃食道逆流症を合併しているといわれています。なお、テオフィリン自体がGERDを引き起こす可能性があるという報告もされています。
・このとき第一選択されるのはPPIです。PPIは現在タケプロン、パリエット、オメプラゾンの3種類が市販されていますが、タケプロンは肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスを上昇させ、テオフィリン血中濃度を低下させる可能性があります。したがって、テオフィリンと薬物相互作用のないパリエット、オメプラールが候補となります。H2ブロッカーを選択するなら、相互作用がなく、消化管運動促進、唾液分泌促進作用のあるアシノンが第一候補となるでしょう。
患者の訴え（＝症状）から副作用を特定する力をつける
⑥しびれ、脱力感
テオフィリン、ステロイド（吸入も）、β2刺激薬（吸入・貼付剤も）による“低K血症”から起こっている可能性があります。薬剤師は患者の訴えを添付文書中の副作用名とつなげて考える力も必要です。例えば患者が「鼻血が出やすくなった」と言えば「血小板減少」を疑うとかです。低K血症を引き起こす薬剤を「ポケット医薬品集」で確認しておいてください。その薬剤が併用されていれば副作用発現のリスクは高くなります。
⑦投与量による相互作用の程度の違い
ルボックスの添付文書には『テオフィリンのクリアランスを1/3に低下させることがあるので、テオフィリンの用量を1/3に減量するなど、注意して投与すること。』との記載があります。しかし、ルボックスの投与量によってテオフィリンのクリアランスの低下の程度が違うと言われています。
・ルボックス50mg ・・・テオフィリンの血中濃度2倍上昇
・ルボックス100mg ・・・テオフィリンの血中濃度3倍上昇
■アドエア（サルメテロール）
アドエアに含まれるサルメテロールはセレベントの成分と同一であります。しかし、即効性がなくコントローラーとして使用されています。発作時のためには即効性のあるサルタノールが処方されています。
フルタイド＋セレベント＝アドエアです。
同じ気管支拡張薬のユニコンとは気管支を広げる作用機序が異なりますので、併用は合理的説明がつきます。
■シングレア
オノンとシングレアがある。大きな違いはない。処方頻度も高く、しっかり薬効を発現させる薬剤と思われる。
シングレアの方が作用発現、最大効果が強いと言われている（？）
オノンは1日2回、シングレアは1日1回。
（参考）オノンは喘息以外にも鼻閉にも適応がある。
| くしゃみ・鼻濡型のアレルギー性鼻炎 | 抗ヒスタミン薬 |
| 鼻閉、鼻閉を主とする充全型 | イコトリエン拮抗薬（オノン）や 抗トロンボキサンA2薬（ブロニカ） |
■アローゼン
効果発現は８～１２時間後であり、就寝前に飲み翌日排便する基本だが、なぜか夕食後に飲んでいる。患者の生活リズムに合わせているのか？
現場ではアローゼン 1日3回の処方が散見されるが、1日3回に分けて服用することにどのような処方意図があるのか説明された本は見たことがない。
他の処方薬の副作用でもなく、単なる便秘に追加されただけと推測する。
ポイント９
アスピリン喘息をもつ患者に使用される薬剤、使用する際に注意すべき薬剤について知る。
■アスピリン喘息
喘息の患者はアスピリン喘息を併発していることも多く（成人の喘息患者の約10%）、酸性NSAIDsを使用したい場面で代替薬の提案を求められることがよくあります。酸性NSAIDｓはアスピリン喘息に対し禁忌であり、外用薬でもアスピリン喘息を引き起こす可能性があります。
＜代替候補薬＞
| ソランタール（塩基性） | ・起こりえない～起こらない ・効果はNSAIDsより弱い ・添付文書上は禁忌となっており、有用性とリスクのバランスを考えて使用 |
| アセトアミノフェン | ・起こり難いが、量が増えると起こる ・添付文書上は禁忌となっており、有用性とリスクのバランスを考えて使用 |
| COX-2 | ・理論的には起こらない |
発作時にステロイドの注射液を使用することがあるが、
アスピリン喘息を起こすコハク酸エステル構造をもつものや、
添加物にパラベンを含んでいる薬剤があることを知っておく必要がある。
| コハク酸エステル | ソル・コーテフ注 ソル・メルコート 水溶性プレドニン注 |
| パラベンを含んでいる | デカドロン注 |
安全なステロイド注射液として残るのは「リンデロン注」となる。
「最初から発作誘発のリスクが低いリンデロンを使用すればいいじゃない」と思うかもしれませんが、ガイドライン上ではリンデロンは第一選択ではない。（理由は不明）
経口投与可能であれば経口ステロイドが望ましいとする本の記載もあります。
作成日 2008年12月19日
